استفاده از سلول‌های ایمنی برای درمان سرطان به شیوه‌ای جدید

یک مطالعه تحقیقاتی سرطان لودویگ روش بسیار کارآمدی را برای تولید تعداد زیادی سلول ایمنی طراحی کرده است که به طور خاص برای تشخیص نئوآنتی ژن‌ها، قطعات کوچک پروتئین‌های جهش‌یافته تصادفی که معمولا منحصر به سرطان بیمار هستند و از بین بردن تومور‌هایی که آن‌ها را بیان می‌کنند، مهندسی شده است.

این روش که NeoScreen نامیده می‌شود، توسط تیمی از محققان لودویگ لوزان به رهبری محقق الکساندر هراری و جورج کوکوس، مدیر شعبه لوزان موسسه تحقیقات سرطان لودویگ، به طور قابل توجهی شناسایی نئوآنتی ژن‌های بیمار را بهبود می‌بخشد و در نتیجه نوید قابل توجهی برای آن دارد.

هراری گفت: ما به دنبال آن بودیم که راه بهتری برای شناسایی نئوآنتی‌ژن‌هایی که به‌طور منحصربه‌فرد توسط تومور‌های بیمار بیان می‌شوند و همچنین جداسازی و گسترش سلول‌های ایمنی، سلول‌های T نفوذگر تومور یا TILs، که به‌طور خودبه‌خودی علیه آن‌ها هدایت می‌شوند، ایجاد کنیم، زیرا این سلول‌های کمیاب هستند که بهترین آن‌ها در از بین بردن سلول‌های سرطانی هستند. NeoScreen به ما این امکان را می‌دهد که همه این کار‌ها را انجام دهیم، مهمتر اینکه این اجازه را می‌دهد که گیرنده‌های خاصی را که این سلول‌های T برای تشخیص نئوآنتی ژن‌ها استفاده می‌کنند، شناسایی کنیم تا بتوانیم سلول‌های T دیگر از خون بیمار را با آن ماشین تجهیز کنیم و از آن سلول‌ها نیز برای شخصی سازی استفاده کنیم.

برای شناسایی نئوآنتی ژن‌ها و کشت سلول‌های T که آن‌ها را شناسایی می‌کنند، محققان معمولا TIL‌ها را از یک تومور جدا می‌کنند و آن‌ها را با سلول‌های تشکیل دهنده آن تومور در حضور فاکتور‌های ایمنی که تکثیر سلول‌های T را تحریک می‌کنند، رشد می‌دهند، اما از آنجایی که TIL‌های خاص نئوآنتی ژن بسیار نادر هستند، تحریک عمده رشد سلول‌های T اغلب منجر به گسترش بسیار بیشتر سلول‌های T می‌شود که به طور خاص برای نئوآنتی ژن‌ها هدف قرار نمی‌گیرند. این امر می‌تواند مطلوب‌ترین سلول‌های T هدف‌دار نئوآنتی‌ژن را در چنین کشت‌هایی غرق کند.

برای رفع این محدودیت، هراری، کوکوس و همکارانشان ابتدا شرکتی را اصلاح کردند که در آن TIL‌های جدا شده کشت می‌شوند و سلول‌های ارائه دهنده آنتی ژن (APCs) را به مخلوط اضافه کردند. APC‌ها آنتی ژن‌های مرتبط با بیماری را به سلول‌های T نشان می‌دهند و به فعال شدن و تکثیر آن‌هایی که آنتی ژن ارائه شده را تشخیص می‌دهند کمک می‌کنند، اما به جای استفاده از APC‌های معمولی، مانند سلول‌های دندریتیک، محققان نوع دیگری از سلول‌های ایمنی، سلول B را مهندسی کردند تا یک سلول ارائه دهنده آنتی ژن بسیار کارآمد باشد. سلول‌های B برای این نقش ایده‌آل در نظر گرفته شدند، زیرا در خون بسیار فراوان‌تر هستند و نسبت به سلول‌های دندریتیک در معرض دستکاری ژنتیکی هستند.

محققان سپس از روش‌های محاسباتی برای تجزیه و تحلیل ژنوم سلول‌های تومور و شناسایی بخش‌های جهش‌یافته پروتئین‌هایی که می‌توان به عنوان نئوآنتی‌ژن معرفی شوند، استفاده کردند. آن‌ها سلول‌های B مهندسی‌شده را با آن قطعات پروتئینی پالس کردند یا DNA کدکننده قطعات را در سلول‌های B وارد کردند تا آن‌ها را وادار به ارائه آنتی‌ژن کنند. در نهایت آن‌ها سلول‌های B را با سلول‌های تومور و TIL‌های جدا شده از آن تومور کشت دادند.

از آنجایی که شناسایی آنتی ژن تکثیر سلول‌های T را تحریک می‌کند، این کشت مشترک اثر گسترش انتخابی و نسبتا چشمگیر TIL‌هایی را داشت که نئوآنتی ژن‌های بیان شده توسط تومور را تشخیص می‌دهند. محققان آن TIL‌ها را جدا و شناسایی کردند که کدام یک از نئوآنتی ژن‌ها را می‌شناسند و ژن‌های کد کننده گیرنده‌های سلول T تشخیص دهنده نئوآنتی ژن (TCRs) را تعیین توالی کردند. این رویکرد منجر به شناسایی تنوع بسیار بیشتری از نئوآنتی ژن‌ها و TCR‌های بیان شده نسبت به روش معمولی شد.

محققان نشان دادند که TCR‌های اختصاصی نئوآنتی ژن را می‌توان شبیه سازی کرد و در سایر سلول‌های T گرفته شده از خون قرار داد تا مقادیر زیادی سلول T هدف گیری تومور تولید کند.

کوکوس می‌گوید: NeoScreen گسترش انتخابی TIL‌های هدف‌گیری نئوآنتی‌ژن را در برابر ملانوما و همچنین سرطان‌های روده بزرگ، ریه و تخمدان فعال کرد.

در نهایت محققان آزمایش کردند که آیا NeoScreen ممکن است برای درمان سلولی T که در آن سلول‌های T گرفته‌شده از بیمار جدا می‌شوند، به طور انتخابی گسترش یافته و مجددا به بیمار تزریق می‌شوند، مفید باشد. آن‌ها نشان می‌دهند که سلول‌های T مهندسی شده برای بیان TCR‌های شناسایی شده از طریق NeoScreen، نئوآنتی‌ژن‌های موجود در تومور‌ها را شناسایی کرده‌اند و می‌توانند پس‌رفت همان تومور‌ها را پس از اینکه به خوبی در مدل موش تثبیت شدند، القا کنند.

کوکوس گفت: NeoScreen همچنین می‌تواند برای شناسایی نئوآنتی ژن‌ها برای طراحی واکسن‌های سرطان شخصی برای درمان استفاده شود. ما این و دیگر کاربرد‌های NeoScreen را برای ایمونوتراپی سرطان در لودویگ لوزان آزمایش خواهیم کرد.